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Dr. Yingming Zhao (赵英明教授)’s group published a paper in Nature
Publish Date:2020/05/18   |   Click:945

《自然》Research Article - 组蛋白乳酸酰化修饰: 蛋白质学技术发现,生物学功能,后续报道


背景知识

蛋白质组学系统地研究蛋白质的表达水平,翻译后的修饰,蛋白与蛋白相互作用等, 对于揭示细胞的基本代谢活动以及探究疾病发生发展的机制至关重要。癌症,糖尿病,免疫系统以及神经系统等疾病的发病机制与细胞代谢异常密切相关。过往的蛋白组学研究发现乙酰化、磷酸化等来源于细胞中间代谢产物的蛋白质翻译后修饰能够引发蛋白表达和功能的重大变化从而引发多种疾病。除了乙酰化,磷酸化等经典的修饰以外是否还存在其他代谢小分子来源的蛋白质翻译后修饰尚有很大的未知和探索空间。尤其在癌症相关研究中,探索代谢小分子怎样通过共价修饰的方式影响和调节肿瘤细胞内蛋白质功能,从而影响基因表达和信号传导,对癌症的诊治有着极为重要的意义。质谱技术正为此类研究提供了有效的手段。

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                                                                                                                                          (Lasker Foundation, 2018)

蛋白质乙酰化修饰

“瓦伯格效应” (Warburg effect)

肿瘤的“瓦伯格效应” (Warburg effect) 最早由德国科学家Otto. Warburg 1924年提出,他发现相对健康组织而言,肿瘤组织更倾向于利用糖酵解而非线粒体氧化来获取能量,从而产生大量乳酸,并于1931年获得诺贝尔奖。一直以来,乳酸被认为仅仅是糖酵解产生的废物。而近些年越来越多关于乳酸的新功能被报道:比如乳酸可以被肿瘤细胞吸

收转运至线粒体进行氧化提供能量;肿瘤微环境中的乳酸对免疫细胞的杀伤功能有抑制作用等。然而从分子水平上对乳酸功能的研究尤其是乳酸作为能源物质以外的功能研究还不清楚。 阐述“瓦伯格效应”和乳酸在总多疾病和生理过程中的功能是长期以来困扰生物医学界的一个重要科学问题。

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  (Fung, Medium 2018)

“瓦伯格效应”

质谱技术在近年来的飞速发展为相关的研究提供了有效的助力。在这一领域极具建树的芝加哥大学赵英明教授团队近日通过运用高精度质谱检测及其它先进的试验手段,再一次获得突破性的发现,揭示了乳酸可以作为前体物质导致组蛋白赖氨酸发生乳酸化修饰,极大地拓展了人们对于乳酸这一细胞中广泛存在的代谢物质的认识。


1023日,国际顶级学术期刊《自然》杂志以ResearchArticle的形式刊发了题为“Metabolic regulation of gene expression by histone Lactylation” 的文章,首次揭示了乳酸作为一种组蛋白修饰在体内发挥了基因转录调控的功能。

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利用蛋白组学及高精度质谱技术首次发现并确认组蛋白乳酸化修饰

利用质谱来检测修饰基团的质量偏移是发现组蛋白酰化修饰的一个有效途径。作者首先在LC-MS/MS实验中,观察到MCF7核心组蛋白水解肽段的赖氨酸残基上存在72.021道尔顿的质量偏移,并推测该偏移可能是由于赖氨酸上添加了一个乳酸基团所致。继而利用HPLC-MS技术对比合成肽与活态对应物确定化学性质,实验中合成三种带有Kla修饰的蛋白肽:H3K23-QLATKlaAAR; H2BK5-PELAKlaSAPAPK H4K8-GGKlaGLGK。作者继而在在人Hela和小鼠骨髓源性巨噬细胞(BMDMs)中分别鉴定到2616个组蛋白乳酸化修饰位点,并通过同位素标记的代谢流实验证明该修饰来源于乳酸。以上的实验结果综合表明,组蛋白乳酸化修饰是一种细胞内来源于乳酸的蛋白翻译后修饰。

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组蛋白乳酸化修饰

为验证乳酰化修饰与内源性乳酸浓度的联系,作者第一步证实葡萄糖处理细胞可以提高内源性乳酸以及组蛋白乳酰化修饰水平,进一步地,western blot以及葡萄糖代谢标记结合定量质谱结果均表明糖酵解抑制剂可降低内源性乳酸水平以及乳酰化修饰水平,而氧化磷酸化抑制剂则有与之相反的效果。这些证据表明细胞内源性乳酸合成是乳酰化修饰的关键调控因素。运用同位素葡萄糖代谢标记,研究者进一步发现组蛋白的乳酸化修饰和广泛研究的乙酰化修饰有着不同的动力学,乳酸化修饰标记到组蛋白的时间更晚持续时间更长,提示两种修饰可能有不一样的生物学功能。

功能试验:乳酸化修饰调节M2基因表达

在对组蛋白乳酸化修饰进行验证、并建立了这种修饰同细胞内糖酵解的联系之后,作者还以小鼠骨髓来源的巨噬细胞和缺氧环境作为模型,揭示了乳酸化同乙酰化在体内极为不同的代谢规律。并在此基础上,进一步探寻并验证了乳酸通过对乳蛋白进行乳酸化修饰来调节巨噬细胞Arg1基因的表达,并在肿瘤细胞中发现了相似的乳酸化修饰对基因表达的调控机制,证明乳酸的产生对肿瘤微环境产生很大影响。

鉴于此项研究的突破性和创新性,同时考虑到文章将在生物医学科研的多领域均带来巨大的影响,《自然》杂志在发表文章的同时,特意邀请宾夕法尼亚大学的Kathryn E. Wellen教授撰写了评论文章 “Histone lactylation links metabolism and gene regulation”,在对这项研究进行评述和总结的同时,进一步强调了其对肿瘤和其它领域研究的影响和重大意义。Wellen教授的文章指出:“本篇研究不仅发现了组蛋白乳酸化修饰这种全新的表观遗传调控方式,还拓展了人们对于乳酸化修饰的生化调控模型以及潜在生理病理功能的认识。”,“在潜在生理病理功能方面,作为一种广泛存在的代谢物质,乳酸所介导的新型组蛋白修饰不论是在肌肉运动等生理过程,还是癌症等病理学过程中,都将发挥重要的作用。”

厚积薄发,再获新突破


赵英明教授课题组首先发现组蛋白乳酸化修饰的这项激动人心的研究成果并不令人意外。作为世界顶级的蛋白组学和表观遗传学研究团队,该课题组过去十年中在蛋白修饰领域中做出了一系列突破性的发现。

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赵英明团队揭示了超过500个组蛋白修饰位点

乳酸化修饰之前,通过利用高精度质谱检测技术,开发新的寻找质量偏移的软件工具等手段,赵英明团队已经陆续发现了丙酰化、丁酰化、巴豆酰化、琥珀酰化、丙二酰化、戊二酰化、二羟基异丁酰化、三羟基丁酰化以及苯甲酰化等多种修饰,2015年,该课题组在国际顶尖化学期刊<Chemical Reviews>(影响因子45.661)上发表题为"Quantitative Proteomic Analysis of Histone Modifications"的论文,系统、深入地总结了当前组蛋白密码定量和蛋白质组学研究前沿成果,并详细归纳了500多个组蛋白密码。其中,该课题组率先发现其中一半组蛋白密码,是目前国际上发现组蛋白密码最多的研究团队。2014年发表在<Cell>上的”SnapShot: Histone Modifications”将组蛋白密码以图表的形式进行了系统总结,被无数从事蛋白组学研究的科研人员悬挂在实验室墙上和办公桌前。在2016年与被称为小诺贝尔奖的“Lasker”得主DavidAllis共同在<Nature Reviews>上发表的综述 Metabolic regulation of gene expression through histone acylations”中,总结了非乙酰化的组蛋白酰化修饰在基因表达调控上的重要作用。

该团队的贡献此前也多次收到业界的肯定:其2010年刊于<Nature Chemical Biology>关于组蛋白琥珀酰化的研究 Identification of lysine succinylation as a new post-translational modification”入选被该刊物评为创刊十年的39篇精品论文之一;2011<Cell>杂志将其发表的关于组蛋白巴豆酰化研究论文Identification of 67 histone marks and histone lysine crotonylation as a new type of histone modification.” 更被评为该年5篇研究亮点之一。该课题组取得的这些科研成果,不仅为表观遗传学开拓了新的领域,开启了代谢调控表观遗传学新机理, 同时, 也为研究他们在众多疾病中的作用做了很好的开端。而关于组蛋白乳酸化修饰的新发现无疑进一步确定了该团队在蛋白组学和表观遗传学研究领域的国际领先地位。


团队合作和中国学者的贡献

团队合作在生命科学研究中往往起很大作用。多年来,赵英明教授同国际顶级科学家,如洛克菲勒大学的RobertRoederDavidAllis,加州大学圣地亚哥分校的任兵教授, 康奈尔大学林和宁教授,法国 INSERM/Grenoble 大学的Saadi Khochbin教授以及NIH的李小玲教授等进行长期的合作。

同时许多华裔学者在赵英明教授实验室期间为这些工作中做出巨大贡献。 这些青年学者在离开该实验室后, 纷纷成为在蛋白质组学和表观遗传学领域有建树的科研骨干和专家。这些学者包括:明尼苏达大学陈悦教授,中科院上海药物所的谭敏佳教授、黄河教授,四川大学的戴伦治教授,景杰生物CEO程仲毅博士,国家蛋白质科学中心(上海)彭超博士等。多年来,这些学者在他们自己的实验室,取得了一系列有创新性的成就。

另外,许多来自中国和美国的华人学者也在组蛋白乙酰化和这个领域做出了开创性的成就例如美国哥伦比亚大学顾伟教授,香港大学郝权教授,香港科技大学 Xiang Li教授, 耶鲁大学杨晓勇教授,  Georgia大学  George Zheng教授, Van Andel研究中心施晓冰教授, 以及北京大学尚永丰院士(现任杭州师范大学校长), 中科院上海药物所李佳研究员,李静雅研究员,清华大学李海涛教授,浙江大学吕志民教授,复旦大学管坤良、熊岳、杨芃原、雷群英, 叶丹,赵世民教授,华东师范大学翁杰敏教授,华中科技大学薛宇教授,西南大学谢建平研究员,中科院水生生物研究所葛峰研究员,中国科学院武汉植物园杨平仿研究员,中科院北京生物物理研究所杨福全,刘平生研究员等众多课题组, 均作出了重要的创新性贡献。


意义重大,为多领域研究提供新视野

近年来,越来越多的研究表明,外部环境,细胞代谢,以及表观遗传所调控的基因转录之前有密切联系。考虑到乳酸代谢在众多正常的生理以及病理过程中广泛的被调节并且可能发挥重要作用,例如干细胞分化和肿瘤发生等,新发现的组蛋白乳酸修饰可能为更广泛的研究提供一个新的思路和分子机制。除此之外,像其他修饰一样,乳酸修饰很可能存在于更广泛的蛋白组中,非组蛋白的乳酸修饰也无疑也成为一个值得探寻的研究方向。

_____________________________________________________________________媒体报道总结

“组蛋白乳酸化”文章在《Nature》上刊出后,在学术界引发巨大反响,众多中英文媒体都进行了重点报道,并对该项研究的成果给予了高度评价。以下是一些有代表性的媒体报道:

英文


Nature

<Histone lactylation links metabolism and gene regulation>

---"…the authors’ discovery of histone lactylation provides a launch point for a deeper investigation into the roles and regulation of this modification, which links cellular metabolism to gene regulation and could have numerous implications for human health.”

https://www.nature.com/articles/d41586-019-03122-1

 

Nature Immunology

<Histone lactylation>

Nature Immunology volume 20, 1558(2019)

https://www.nature.com/articles/s41590-019-0551-6


Trends in Biochemical Sciences Spotlight:

<Histone Lactylation: A New Role for Glucose Metabolism>

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0968000419302658


Immunity Preview:

<Sweet Temptation: From Sugar Metabolism to Gene Regulation>

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1074761319304893


Nature reviews immunology Year in Review:

 <MACROPHAGES IN 2019>

https://www.nature.com/articles/s41577-019-0260-2

 

Nature reviews immunology Year in Review:

<INFLAMMATION IN 2019>

https://www.nature.com/articles/s41577-019-0259-8


Science Daily

< Scientists unveil the secret of cancer-associated Warburg effect>

--- “the discovery draws an exciting link between cellular metabolism and gene regulation that was previously unknown and could have promising implications for human health.”

https://www.sciencedaily.com/releases/2019/10/191023132238.htm


Chemical & Engineering News

<Another histone modification found>

https://cen.acs.org/biological-chemistry/epigenetics/Another-histone-modification-found/97/i42


EurekAlert!

<University of Chicago scientists unveil the secret of cancer-associated Warburg effect>

https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-10/uocm-uoc102119.php


News Medical

< UChicago researchers reveal the secret of cancer-related Warburg effect>

https://www.news-medical.net/news/20191023/UChicago-researchers-reveal-the-secret-of-cancer-related-Warburg-effect.aspx


At the Forefront-UChicago Medicine

< UChicago scientists unveil the secret of cancer-associated Warburg effect>

https://www.uchicagomedicine.org/forefront/cancer-articles/2019/october/uchicago-scientists-unveil-the-secret-of-cancer-associated-warburg-effect


Cancer Discovery

< Histone Lysine Lactylation Regulates Gene Expression>

https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2019/11/01/2159-8290.CD-RW2019-163


Science Signaling

<Lactylation drives resolution>

https://stke.sciencemag.org/content/12/606/eaba0502.full


NHLBI News and Events

<Lactate may play an important regulatory role in cancer, other diseases>

https://www.nhlbi.nih.gov/news/2019/lactate-may-play-important-regulatory-role-cancer-other-diseases

 

Epigenie

<Deciphering the Warburg Effect: The Metabolic By-product Lactate Modifies Histones>

https://epigenie.com/deciphering-the-warburg-effect-the-metabolic-by-product-lactate-modifies-histones/


Labroots

<Unpacking lactate's role in the Warburg effect>

https://www.labroots.com/trending/cancer/16037/unpacking-lactate-s-role-warburg-effect


TrialSiteNews

<The Secret of the Warburg Effect, How Histone Lactylation May Trigger Growth in Cancer Tumors>

https://www.trialsitenews.com/the-secret-of-the-warburg-effect-how-histone-lactylation-may-trigger-growth-in-cancer-tumors/


中文

iNature:

Nature | 专家点评,重大进展,赵英明团队首次发现新的表观遗传标志-组蛋白乳酸化》

---“这种修饰将细胞代谢与基因调控联系起来,可能对人类健康产生许多影响。”

https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU3MTE3MjUyOA==&mid=2247505151&idx=3&sn=6850574bc01e37c8235efc6837460d67&chksm=fce6a720cb912e365e4ab5ce033aee6cfbb581df111137e821eb8d462ed25d01711fed8a81a1&mpshare=1&scene=24&srcid=&sharer_sharetime=1571995533143&sharer_shareid=332d8fe5a796f36dd61aa1937d595179&pass_ticket=pEwnpMp2zc%2BBOGYp0wVhy8pJUAwniaV3J0dRvFrYsmi2s9VXLrqlr1y7m5YB6dT9#rd


生物通:

《赵英明教授:癌细胞消耗营养物质的方式到底是什么?》

---这一发现在细胞代谢和基因调控之间建立了令人兴奋的,之前未知的联系,将对人类健康产生潜在的影响

https://www.ebiotrade.com/newsf/2019-10/20191023164811918.htm


BioArt:

Nature亮点 | 赵英明组发现组蛋白乳酸化新修饰》

---“这项最新发现成为该领域的最新突破,不仅帮助人们对乳酸的功能有了崭新的理解,而且将促使医学生物学者们重新审视“瓦伯格效应”这个肿瘤研究中的经典机制。“

https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzQyNjY1MQ==&mid=2652476919&idx=1&sn=acdc8f8e2cf12cc22ca59a4cd44c8440&chksm=84e20643b3958f552fb2c2de40771ddb6d834de0a867755bfda3b44e9d79df63231de83233d0&mpshare=1&scene=24&srcid=&sharer_sharetime=1571873023851&sharer_shareid=332d8fe5a796f36dd61aa1937d595179&pass_ticket=pEwnpMp2zc%2BBOGYp0wVhy8pJUAwniaV3J0dRvFrYsmi2s9VXLrqlr1y7m5YB6dT9#rd


精准医学与蛋白组学

Nature重大突破:全新组蛋白乳酸化修饰调控癌症和炎症等疾病》

---“揭示这种蛋白质-代谢物的相互调节机制,对于理解生命的变化、 疾病的发生、诊断和治疗, 具有重大的科学意义。”

https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MjM5NDM5NjQxOA==&mid=2650445599&idx=1&sn=875a70bbbf35dd22102d8a45d49b861d&chksm=be86577289f1de64cc745f84622246dd90b6bd9739a61d2ac400b3f4ed270562e07726d0e7b6&mpshare=1&scene=24&srcid=&sharer_sharetime=1571872983796&sharer_shareid=332d8fe5a796f36dd61aa1937d595179&pass_ticket=pEwnpMp2zc%2BBOGYp0wVhy8pJUAwniaV3J0dRvFrYsmi2s9VXLrqlr1y7m5YB6dT9#rd


GeneOnline

《不再是代謝廢物! 乳酸調控巨噬細胞恐促腫瘤生成

---“完全顛覆大家的認知

---“但該研究結果為代謝疾病和瓦氏效應開啟了一條新的道路,也搭起細胞代謝和基因調控的聯絡橋樑。

https://geneonline.news/index.php/2019/10/25/13501/


美中药源

Nature Research Article 报道受癌症和缺氧调控的全新表现遗传学机理-组蛋白乳酸酰化》

---“充分解折这个癌症现象有利于制药界利用这个癌症代谢型式寻找新的抗癌途径。”

---“表观遗传是制药界高度关注的调控机制,今天这个工作为寻找优质药靶提供了一个新方向。”

https://www.yypharm.com/?p=18806&from=groupmessage&isappinstalled=0


科研讲坛

《让国自然搭上诺奖的快车!nature重磅揭示全新的组蛋白表观遗传学修饰机制,只知道甲基化、磷酸化、泛素化?你out啦!》

---“提出超前的观点,揭露了从未有过的乳酸化表观遗传修饰

https://mp.weixin.qq.com/s/aw2al6pNHDexfTZnPg2oCQ


腾讯网:

《肿瘤产生的乳酸或能表观修饰巨噬细胞组蛋白,导致巨噬细胞黑化促癌》

---“这个研究揭示了乳酸不为人知的一面。乳酸和乳酸化,将人体代谢与基因的表达关联在一起,可能为科学家找到了一个新的研究疾病的关键点。”

https://new.qq.com/omn/20191030/20191030A0QUO400.html


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通常一篇学术论文在发表后,往往要等到半年之后才会被陆续被其他文献引用。不过赵英明课题组的这篇《自然》论文,由于其极具创新性和重要性,所以在上线后短短三个月时间就已经被16篇高质量学术论文引用:

[1] P. J. Murray, “On macrophage diversity and inflammatory metabolic timers.,” Nat. Rev. Immunol., Dec. 2019.

[2] S. Cassim and J. Pouyssegur, “Tumor Microenvironment: A Metabolic Player that Shapes the Immune Response,” Int. J. Mol. Sci., vol. 21, no. 1, p. 157, Dec. 2019.

[3] L. T. Izzo and K. E. Wellen, “Histone lactylation links metabolism and gene regulation,” Nature, vol. 574, no. 7779. NLM (Medline), pp. 492–493, 01-Oct-2019.

[4] M. Certo, G. Marone, A. de Paulis, C. Mauro, and V. Pucino, “Lactate: Fueling the fire starter,” Wiley Interdisciplinary Reviews: Systems Biology and Medicine. Wiley-Blackwell, 2019.

[5] P. Chen et al., “Identification of dual histone modification-binding protein interaction by combining mass spectrometry and isothermal titration calorimetric analysis,” J. Adv. Res., vol. 22, pp. 35–46, Mar. 2020.

[6] M. Bæk, P. Martín-Gago, J. S. Laursen, J. L. H. Madsen, S. Chakladar, and C. A. Olsen, “Photo Crosslinking Probes Containing εNThioacyllysine and εNAcylaza)lysine Residues,” Chem. – A Eur. J., p. chem.201905338, Jan. 2020.

[7] D. O. Gaffney et al., “Non-enzymatic Lysine Lactoylation of Glycolytic Enzymes,” Cell Chem. Biol., pp. 1–8, 2019.

[8] L. B. Ivashkiv, “The hypoxia–lactate axis tempers inflammation,” Nature Reviews Immunology. Nature Research, 2019.

[9] P. Petrus et al., “Glutamine Links Obesity to Inflammation in Human White Adipose Tissue.,” Cell Metab., Dec. 2019.

[10] M. V. Liberti and J. W. Locasale, “Histone Lactylation: A New Role for Glucose Metabolism,” Trends in Biochemical Sciences. Elsevier Ltd, 2019.

[11] G. Notarangelo and M. C. Haigis, “Sweet Temptation: From Sugar Metabolism to Gene Regulation,” Immunity, vol. 51, no. 6. Cell Press, pp. 980–981, 17-Dec-2019.

[12] Y. Hu, L. Zhang, J. Chen, J. Yao, H. Jin, and P. Yang, “Outer Membrane Protease OmpT-Based Strategy for Simplified Analysis of Histone Post-Translational Modifications by Mass Spectrometry,” Anal. Chem., vol. 92, no. 1, pp. 732–739, Jan. 2020.

[13] S. Xia, Y. Pan, Y. Liang, J. Xu, and X. Cai, “The microenvironmental and metabolic aspects of sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma,” EBioMedicine, vol. 51, Jan. 2020.

[14] D. C. Nieman and B. D. Pence, “Exercise immunology: Future directions,” J. Sport Heal. Sci., Dec. 2019.

[15] Y. Matsushita and K. Kaneko, “Homeorhesis in Waddington’s Landscape by Epigenetic Feedback Regulation,” Dec. 2019 .

[16] M. Baek, P. Martín-Gago, J. S. Laursen, J. L. H. Madsen, S. Chakladar, and C. A. Olsen, “Activity-Dependent Probes Containing Epsilon-N-Thioacyllysine and-Epsilon-N-Acyl-(Delta-Aza)lysine Residues.”


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